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Protocollo P30-302

Mercoledì 23 Marzo 2011 14:50

"Studio randomizzato multicentrico internazionale di fase III finalizzato a confrontare l'efficacia dell'Associazione
Onconase™ Doxorubicina contro la sola Doxorubicina in pazienti affetti da Mesotelioma maligno inoperabile o recidivato".

Il protocollo sperimentale P30-302 è uno studio di fase III, atto a confrontare l'efficacia di un nuovo farmaco antitumorale, la Rampirnasi (Onconase™), allorchè associato con la doxorubicina (rispetto alla doxorubicina da sola), nel trattamento del mesotelioma maligno giudicato inoperabile o recidivato. La doxorubicina è stata scelta come trattamento di riferimento in quanto a tutt'oggi è uno dei pochi agenti chemioterapici di provata efficacia nei confroneti del mesotelioma.
L'Onconase™ è una molecola dotata di attività ribonuclesica, in grado di legarsi a recettori presenti sulla superficie delle cellule, penetrare all'interno di esse, e degradare l'RNA. La degradazione di questo essenziale costituente cellulare conduce all'inibizione della sintesi proteica e della crescita delle cellule, ed in ultima battuta determina la morte cellulare. E' stato dimostrato, sia in vitro che in vivo, che attraverso i meccanismi sopra descritti, l'Onconase™ possiede azione sia citostatica che citotossica, portando alla morte le cellue tumorali per apoptosi. Tale significativa attività nei confronti del mesotelioma è stata dimostrata nel corso di precedenti fasi di sperimentazione, durante le quali è anche emersa la buona tollerabilità dell'Onconase™, unitamente alla scarsità e reversibilità degli effetti collaterali da essa indotti.

Un paziente che desideri partecipare a questo studio, dopo aver firmato il relativo consenso informato ed essere stato giudicato idoneo al trattamento sulla base di precisi criteri d'inclusione, verrà assegnato tramite randomizzazione (cioè sorteggio) o al gruppo di pazienti destinati a ricevere l'Onconase™ associata alla doxorubicina, o a quello per cui è prevista la somministrazione della sola doxorubicina.

Criteri d'inclusione:

1. Al paziente dev'essere stata fatta diagnosi (istologica) di mesotelioma maligno, e la malattia deve essere stata giudicata inoperabile o essere recidivata senza possibilità di interventi chirurgici aventi finalità curativa.
2. Ciascun paziente deve rientrare nei gruppi prognostici 1, 2, 3 o 4 del CALGB; si tratta di una complessa classificazione prognostica che può essere applicata sulla base di semplici caratteristiche cliniche e di laboratorio.
3. L'età minima per l'inclusione è 21 anni, mentre non è previsto un massimo di età.
4. Il paziente, per poter essere incluso nello studio in oggetto, non deve essere stato trattato con più di una linea chemioterapica, e mai con regimi comprendenti doxorubicina o altre antracicline (epirubicina, mitoxantrone, idarubicina, ecc…). In ogni caso deve aver concluso ogni eventuale precedente trattamento antineoplastico da almeno sei settimane.
5. Le condizioni cliniche generali del paziente devono essere soddisfacenti (performance status secondo i criteri ECOG 0-1).
6. Il paziente, prima di essere arruolato nello studio deve sottoporsi ad alcuni esami ematochimici, che devono dare almeno i seguenti risultati:
- globuli bianchi ³ 3.500/mm3;
- piastrine ³ 100.000/mm3;
- valori della coagulazione nella norma;
- funzionalità renale nella norma;
- GOT non > a due volte il limite massimo normale;
- bilirubina nella norma.
7. Le lesioni documentate tramite i consueti esami strumentali (TAC o RMN, mai la sola radiografia standard del torace) devono essere misurabili, in maniera tale da consentire una corretta valutazione della risposta al trattamento.
8. Il paziente deve essere informato sulla natura sperimentale dello studio e sulla tossicità potenziale ad esso associata, e deve fornire liberamente il proprio consenso firmato scritto.

Criteri d'esclusione

1. Sono esclusi coloro che, secondo i criteri CALGB, appartengono ai gruppi prognostici 4 o 5 (vd. sopra).
2. Sono esclusi i pazienti che in passato si sono sottoposti a più linee di trattamento chemioterapico o a trattamenti comprendenti doxorubicina o altre antraciclinine (epirubicina, mitoxantrone, idarubicina, ecc…). La resezione chirurgica ed il trattamento radiaterapico non costituiscono motivo di esclusione, a meno che l'irradiazione non sia stata effettuata anche a livello cardiaco.
3. Pazienti che abbiano ricevuto trasfusioni di sangue o fattori di crescita emopoietici nel mese precedente non sono arruolabili.
4. Condizioni patologiche preesistenti nel paziente che ne impediscono l'arruolamento sono:
- patologie cardiovascolari sintomatiche (scompenso cardiaco congestizio, angina pectoris, aritmie cardiache, ipertensione non controllata);
- condizioni infettive di entità severa, in atto;
- disordini psichiatrici non controllati e malattie neurologiche, inclusi importanti disturbi dell'alimentazione, malattie cerebrovascolari, nonché la presenza di metastasi a carico del sistema nervoso centrale;
- gravidanza o allattamento in atto; le donne in età fertile devono acconsentire all'uso di metodi contraccettivi;
- diabete mellito non controllato (glicemia > 300 mg/dL);
- elevati livelli sierici di calcio o fosfato, alterazioni degli elettroliti plasmatici, altre alterazioni metaboliche quali l'acidosi metabolica;
- altre neoplasie primitive diagnosticate negli ultimi cinque anni;
5. Verranno esclusi, infine, i pazienti non in grado di fornire la propria callobarazione in ragione dell' avanzata età o di un profilo emotivo instabile.

Schema di trattamento

1. Gruppo di trattamento con ONCONASE™ + DOXORUBICINA:
Un ciclo di trattamento consiste nella somministrazione settimanale di ONCONASE™
(240 mg/m2 in infusione endovenosa in 30 minuti, la prima somministrazione, 480 mg/m2 a partire dalla seconda somministrazione in poi) associata, in terza settimana, a quella della doxorubicina (60 mg/m2 in bolo), per un totale di sei cicli.
2. Gruppo di trattamento con DOXORUBICINA:
I pazienti randomizzati in questo gruppo, riceveranno un massimo di sei cicli di chemioterapia comprendente la sola doxorubicina. Ogni ciclo consiste nella somministrazione endovenosa di 60 mg/m2 di farmaco, ogni tre settimane.

Tutti i pazienti verranno valutati mediante l'esecuzione di una TAC spirale (o di una RMN) ogni due cicli, oltre che alla fine del trattamento. Se tali accertamenti dovessero mostrare un quadro di progressione di malattia, il trattamento verrà sospeso indipendentemente dal numero di cicli fino a quel momento somministrati.
Per quei pazienti trattati con l'approccio sperimentale, che dovessero mostrare, al termine del sesto ciclo, una risposta clinica valutabile come regressione o stabilità di malattia, è prevista la possibilità di proseguire la terapia con il solo Onconase™, alla luce della tossicità cumulativa della doxorubicina che ne impedisce l'ulteriore utilizzo.

Possibili effetti collaterali
L'Onconase™ è un farmaco usualmente molto ben tollerato; tra gli effetti collaterali più comuni (ma comunque il più delle volte di modesta intensità) osservati fino ad oggi nei pazienti trattati con questo farmaco, vanno ricordati:
reazioni allergiche, nausea e/o vomito, rialzi febbrili, comparsa di edema (gonfiore) del volto e/o degli arti, dolori muscolari ed articolari, riduzione delle piastrine e dei leucociti (linfociti e neutrofili), neuropatie periferiche (formicolio alle estremità e parestesie), riduzione transitoria dell'acuità visiva.

La doxorubicina, da parte sua, può indurre:
nausea e/o vomito, alopecia (caduta dei capelli), stanchezza, diarrea, riduzione dell'emoglobina, delle piastrine e dei leucociti (prevalentemete neutrofili).